三、生产工艺变更相关研究的一般要求
注射剂的生产工艺一般包括：配制（浓配法、稀配法）、溶解、混合、滤过、除热原、灌装、灭菌、冻干等步骤。
已上市注射剂生产工艺发生变更后，需根据生产工艺的变更是否涉及药品生产的关键环节或重要参数，评估变更对产品质量的影响，进而评估对产品安全有效性的影响。
已上市注射剂生产工艺变更一般包括以下三种情况：
（一）变更生产设备
生产设备变更的情况较为复杂。
1．简单的设备变更
如运送注射剂辅料的非自动或非机械性设备变更为自动或机械性设备，一般认为这种变更对产品质量产生的影响较小，研究验证工作相对比较简单。
2．复杂的设备变更
如：（1）用不同操作原理的灭菌设备替代原灭菌设备；（2）在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致；（3）从原无菌生产线中删除生产设备；（4）变更无菌生产的洁净区；（5）使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设备与原冻干设备操作参数不同等。
上述变更对药物质量影响会较大，其中第（1）－（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求。其他需要进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响。
（二）药品生产过程变更
根据生产过程的复杂程度，注射剂的生产过程变更会有不同的情况：
1．药品生产过程或生产工艺发生了重大变化
如：（1）冻干工艺改为无菌分装工艺；（2）除菌工艺过程的变更，如增加、删除或替代原灭菌步骤；变更灭菌方法，从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，将无菌生产工艺变更为终端灭菌工艺等；也包括变更无菌生产过程的滤过参数（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等。
这些重大变更对药品的杂质水平、质量标准、安全有效性可能会产生显著的影响，如灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高，灭菌时间延长）可能产生新杂质进而导致安全性的担忧。因此上市后产品工艺的变更应充分考虑对产品质量的影响，以保证临床使用的安全性。
工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作。
一般地，灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，且应进行系统的灭菌工艺验证工作。
注射剂灭菌工艺的选择应符合以下原则：
（1）大容量注射剂的灭菌应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其他F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。
（2）冻干粉针剂一般采用符合相关GMP条件的无菌生产工艺，以保证SAL不大于10-3。无菌原料药直接分装制剂的生产过程应在严格符合相关GMP条件的无菌条件下进行，同时需要对直接接触药品的包装材料和容器、制剂设备等采用适当的方法灭菌。
（3）小容量注射剂的灭菌要求原则上与大容量注射剂相同。应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种，且为临床必需品种，可考虑采用无菌生产工艺。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
为保证注射剂灭菌的可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的工艺验证资料。部分验证工作可结合生产线验证一并进行。
采用终端灭菌工艺的注射剂的灭菌工艺验证主要包括灭菌前微生物污染水平测定，如灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；热穿透试验；微生物挑战试验，即所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
采用无菌生产工艺的小容量注射剂和冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证。其中设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括培养基模拟灌装验证试验，最少在线灌装三批，每批的批量详见表2，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表2；除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验。灌装的批量与合格标准见表2。对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行。
表2．培养基灌装试验的批量与判断合格的标准
───────────────────────────────────
批量（瓶） 3000 4750 6300 7760
───────────────────────────────────
允许染菌的数量（瓶） 0 ≤1 ≤ 2 ≤3
───────────────────────────────────
2．其他变化
包括变更注射剂配制方法（浓配法、稀配法）、溶解步骤、混合、冻干参数等，这部分工艺的改变相对于重大的工艺改变，对产品质量影响较小，但也可能对杂质、稳定性、质量标准产生影响，需要仔细分析变更的程度，进行相应的研究。
（三）增加生产过程质量控制方法或严格控制限度
这种变更可以更好地控制药品生产和保证药品质量。此类变更中，生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变，一般认为对药品质量产生的影响较小，研究验证工作相对比较简单。
表3．注射剂生产工艺变更需要进行的相关研究工作
┌──────────────────────┬─────────────────┐
│ 变更情况 │ 研究验证工作 │
├──────────────────────┼─────────────────┤
│R变更生产设备：简单的设备变更复杂的设备变更 │1，51－9 │
├──────────────────────┼─────────────────┤
│R变更药品生产过程：重大变化其他变化 │1-91，3－9 │
├──────────────────────┼─────────────────┤
│R增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 │1,5 │
├──────────────────────┴─────────────────┤
│ 研究验证工作 │
├────────────────────────────────────────┤
│1.说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后│
│完整的生产工艺及过程控制情况。 │
├────────────────────────────────────────┤
│2.对变更后生产工艺和设备进行验证研究。包括对无菌生产、灭菌工艺的验证研究。 │
├────────────────────────────────────────┤
│3.对变更前后产品进行质量对比研究，包括方法的再验证。如研究变更后对检测方法的影响│
│，重点对杂质、无菌、细菌内毒素/热原、分子量分布等项目的变化情况进行研究；对杂质 │
│谱的变化应详细分析，说明杂质种类（包括结构）和数量的变化。 │
├────────────────────────────────────────┤
│4.在方法再验证的基础上，对质量标准的影响进行研究和必要的修订。 │
├────────────────────────────────────────┤
│5.对3批样品按质量标准进行检验。 │
├────────────────────────────────────────┤
│6.对至少1～3批样品进行3～6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比│
│较。 │
├────────────────────────────────────────┤
│7.如产生新的杂质，或原有杂质的数量增加，则应考虑对新杂质进行安全性试验验证，或提│
│供相关的文献依据，相关的技术要求参见《杂质研究的技术指导原则》。 │
├────────────────────────────────────────┤
│8.必要时，进行特殊安全性试验（过敏、溶血、血管刺激）。 │
├────────────────────────────────────────┤
│9.对疗效和安全性产生重要影响的，应考虑进行临床试验，以评估并确保变更后产品的安全│
│有效。 │
└────────────────────────────────────────┘
