处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。
工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。
这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。
有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。
二、处方变更相关研究的一般要求
（一）辅料种类变更
注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。
需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。
对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。
（二）辅料用量变更
辅料用量的变更包括已批处方中一种或几种辅料的用量增加或减少。如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围。一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响。如辅料用量减少，应关注其对产品质量特别是产品的有效期等的影响。
辅料用量增加和减少均可能影响药品的质量或安全性，需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求。
（三）辅料来源、型号或级别变更
辅料来源的变更是指变更辅料的生产商。由于注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别，因此应评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化。
不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性。
因此，辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。
（四）原料药来源变更
由于不同生产商生产同一原料药的生产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技术人员情况等可能不同，由此均会对原料药的质量产生影响，因此一般需要进行比较全面的质量控制验证工作。
总之，已上市注射剂药品处方变更的具体情形较为复杂，可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更，需要生产企业深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，进而评估对产品安全有效性的影响。表1列出了已上市注射剂处方变更需要进行的相关研究工作。
表1．注射剂处方变更需要进行的相关研究工作
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│ 变更情况 │ 研究验证工作 │
├────────────────────┼───────────────────┤
│R变更辅料种类：增加辅料种类或替换原有辅 │1－7，9－101－6，10 │
│料删除原有辅料 │ │
├────────────────────┼───────────────────┤
│R辅料用量变更： 增加辅料用量 减少辅料 │1－6,8－101－6，10 │
│用量 │ │
├────────────────────┼───────────────────┤
│R变更辅料来源、型号或级别 │1－6，9－11， │
├────────────────────┼───────────────────┤
│R变更原料药来源 │2－6，11 │
├────────────────────┴───────────────────┤
│ 研究验证工作 │
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│1．说明变更具体情况，阐述处方变更的依据，提供新处方的研究过程和确定过程。 │
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│2．对变更前后产品进行质量对比研究，包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响 │
│，如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点对杂质、无菌、细菌内毒素/热原、分子量 │
│分布等项目的变化情况进行研究。对杂质谱的变化应详细分析，说明杂质种类（包括结构）│
│和数量的变化。 │
├────────────────────────────────────────┤
│3．在方法再验证的基础上，对质量标准的影响进行研究和必要的修订。处方中如增加抗氧 │
│剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量│
│检查，酌情订入标准；因辅料的干扰、或产生新的杂质，进行方法的修订等。 │
├────────────────────────────────────────┤
│4．对3批样品按现行质量标准进行检验。 │
├────────────────────────────────────────┤
│5．对至少1～3批样品进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较 │
│。 │
├────────────────────────────────────────┤
│6．如产生新的杂质，或原有杂质的数量增加，则应考虑对新杂质进行安全性试验验证，或 │
│提供相关的文献依据。相关的技术要求可参见《杂质研究的技术指导原则》。 │
├────────────────────────────────────────┤
│7．新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的 │
│试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 │
├────────────────────────────────────────┤
│8．辅料的用量超过常用范围时，因可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究或 │
│提供相关文献资料，证明其用量安全。 │
├────────────────────────────────────────┤
│9．进行特殊安全性试验（包括过敏性、溶血性、局部刺激性等）。 │
├────────────────────────────────────────┤
│10．对疗效和安全性产生重要影响的，应考虑进行临床试验，以评估并确保变更后产品的安│
│全有效。 │
├────────────────────────────────────────┤
│11．详细说明变更前后原料药和辅料的生产工艺过程、质量标准、稳定性等变化情况。对变│
│更前后的原料药和辅料进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察│
│变更后杂质、纯度、以及影响制剂质量的质控指标是否保持一致。 │
└────────────────────────────────────────┘
