国家食品药品监督管理局关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知
（国食药监办[2007]504号）
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为贯彻《
国务院办公厅关于进一步加强药品安全监管工作的通知》精神，加强药品生产工艺和处方变更的监管，进一步提高药品生产质量，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作。现将《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》印发你们，并就有关事项通知如下：
一、注射剂类药品生产工艺和处方核查的重点是大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品生产工艺和处方。各省局应在2007年底前完成大容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况；2008年6月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类药品的核查工作；其他类药品的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排，核查工作进展及完成情况应及时汇总并上报国家局。
二、各省局应做好注射剂类药品生产工艺和处方核查的宣传工作，加强与药品生产企业的沟通，动员生产企业配合做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。
各省局在注射剂类药品生产工艺和处方核查工作中，可参照“部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素”（附件1）、“部分中药注射剂高风险品种名单”（附件2）以及“部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单”（附件3），对辖区内药品生产企业所生产的注射剂类药品进行风险评估。根据评估的风险程度，分清轻重缓急，有重点地开展核查工作。药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。
三、药品生产企业作为药品安全第一责任人，必须对所生产的药品质量负责，必须按照要求如实申报注射剂类药品生产工艺和处方情况。凡隐瞒事实，不如实申报生产工艺和处方，或者改变生产工艺和处方仍不按规定提交药品注册补充申请的，一经发现要坚决查处。
在此次核查工作中，对药品生产企业经过充分的研究和验证而改变药品生产工艺和处方，且产品质量能够得到保证的品种，各省局应要求生产企业按照相关规定提交药品注册补充申请。药品审评部门应当在规定的时限内完成技术审评工作。
四、各省局应高度重视注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，充分认识开展核查工作对降低药品安全风险确保人民用药安全的重要意义，充分认识核查工作的紧迫性、复杂性和长期性，要切实加强领导，落实责任，制定切实可行的实施方案，确定牵头部门，按照实事求是的原则做好注射剂类药品生产工艺和处方的核查工作。
国家局将对核查工作进行督查。各省局在开展核查工作中有何问题，请及时与国家局药品安全监管司联系。
附件：1．部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素
2．部分中药注射剂高风险品种名单
3．部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单
4．注射剂类药品工艺和处方核查工作汇总报表
5．化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求
6．中药注射剂生产工艺处方核查一般要求
国家食品药品监督管理局
二○○七年八月十日
注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案
为进一步规范注射剂类药品生产秩序，解决药品生产企业不按照注册申报的工艺和处方生产、变更工艺和处方不按规定研究和申报的问题，国家局决定开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，并制定本工作方案。
一、工作目标
通过开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，进一步规范企业改变工艺和处方的研究和申报行为，排除注射剂类药品质量安全隐患，确保药品生产质量，防止严重质量事故的发生。
药品生产企业必须严格按照注册申报的生产工艺、处方和GMP要求组织生产，改变工艺和处方必须按规定进行研究并依法申报。
二、组织实施
（一）国家局统一组织对注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，制定技术要求，组织修订国家药品标准，组织对重点高风险品种进行抽验和现场检查。
（二）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（以下简称省局）负责辖区内药品生产企业注射剂类药品品种的工艺和处方核查工作，按照国家局统一部署，组织实施企业申报、按照品种的处理原则分类处理、汇总上报、督促企业整改等工作。
（三）各省局应当对辖区内注射剂类药品进行全面的质量评价和风险评估，应当依据风险程度评估结果，分轻重缓急，对生产环节存在的问题予以纠正和处理。
（四）工作步骤：
各省局根据本辖区内注射剂类药品生产企业数量，产品品种种类及生产情况，进行全面调查摸底，可按以下方法开展核查工作：
1．申报登记：省局组织辖区内企业对所生产的注射剂品种进行申报，要求生产企业如实提供每个品种的实际生产工艺和处方、原注册申报的工艺和处方、所执行的质量标准，说明变更理由并提交依据或验证资料。
对企业现在不生产的品种，可暂不进行核查，如企业拟恢复生产，必须提出申请并进行工艺核查。
2．分类处理：各省局对企业上报的资料进行审查，按照国家局制定的技术要求进行分类，必要时应对申报企业进行现场核查和产品抽样检验。如药品生产企业无法提供原注册申报工艺和处方的，应以审批档案作为核查依据；亦可要求药品生产企业提供现行生产工艺和处方，并提交与通用工艺和处方或者其他企业同品种进行对比的研究资料。
3．建立档案：各省局应建立药品生产工艺及处方等资料档案，作为日常监管、现场核查及企业变更的依据。
4．汇总报告：各省局应及时将阶段性开展生产工艺和处方核查工作情况、存在的问题及处理结果进行汇总并上报国家局。
三、处理原则
（一）经过核查，企业按原注册申报的工艺和处方生产，能够保证产品质量的，可以继续生产；
（二）企业经充分研究和验证后改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产；
（三）企业未经充分研究和验证，擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产。
除上述情况外，对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质量不稳定品种的生产，也要视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。
四、相关要求
开展对注射剂类药品生产工艺和处方核查工作任务重、政策性强、技术难度高，各省局要充分认识作好该项工作的重要意义，加强领导，充分做好药品生产企业的宣传动员工作，组织制定严密实施方案，明确分工，落实责任，切实完成好工艺核查工作，坚决消除注射剂类药品安全隐患。
附件1：
部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素
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│ 品种 │ 风险因素 │
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│高风险品种 │
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│氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射│本品应用人群较广。该类化合物的稳定性存在差异，易与辅│
│液 │料及溶质发生相互作用，无菌保证水平低。 │
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│胸腺肽氯化钠注射液 │本品适应症使用范围较为广泛。 │
│ │本品为大输液，活性成分对热不稳定未对灭菌工艺进行充分│
│ │验证。缺少对病毒灭活工艺的充分验证。 │
│ │原剂型和本品均未进行过规范的临床研究，安全性和有效性│
│ │信息不充分。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│骨肽氯化钠注射液 │本品适应症使用范围较为广泛。 │
│（骨肽、复方骨肽、鹿瓜多肽│本品成分复杂，活性成分尚不完全明确，质量控制缺乏针对│
│、骨瓜提取物等注射剂也存在│性；未对灭菌工艺进行充分验证。缺少对病毒灭活工艺的充│
│部分同样问题） │分验证。 │
│ │原剂型和本品均未进行过规范的临床研究，安全性和有效性│
│ │信息不充分。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│注射用牛肺表面活性剂 │本品为生化药，病毒灭活问题是风险主要原因。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│注射液 │大蒜素分子结构中含有二硫键，本身不稳定，加热灭菌会更│
│ │加不稳定，本注射剂中的降解产物无控制方法。 │
│ │大蒜素在水中几乎不溶，故制成注射剂时需加入一定量的助│
│ │溶剂。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│穿琥宁注射液，穿琥宁氯化钠│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│注射液 │穿琥宁在水溶液中加热会导致主成分降解，含量降低对有效│
│ │性带来影响，杂质增加又会对安全性带来影响。 │
│ │在生产过程中，为了降低有关物质的含量，加入一些稳定剂│
│ │或者牺牲灭菌条件确保理化指标合格，则会带来安全性影响│
│ │及无菌安全问题。 │
│ │穿琥宁注射液为地标品种，未进行规范的临床试验，安全有│
│ │效性存在隐患。依据此品种改剂型的品种也存在同样的研究│
│ │基础不扎实的问题。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│炎琥宁注射剂，炎琥宁氯化钠│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│注射液 │炎琥宁在水溶液中加热会导致主成分降解，含量降低对有效│
│ │性带来影响，杂质增加又会对安全性带来影响。 │
│ │在生产过程中，为了降低有关物质的含量，加入一些稳定剂│
│ │或者牺牲灭菌条件确保理化指标合格，则会带来安全性影响│
│ │及无菌安全问题。 │
│ │注射用炎琥宁为地标品种，未进行规范的临床试验，安全有│
│ │效性存在隐患。依据地标品种改剂型的品种也存在同样的研│
│ │究基础不扎实的问题。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│莪术油注射液，莪术油葡萄糖│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│注射液 │莪术油从中药提取得到，主要成分莪术醇含量68%以上，30%│
│ │成分不明确，质量（特别是有关物质）控制困难，引发安全│
│ │性担忧。 │
│ │处方中加入吐温80增溶，对用于小儿病毒型肺炎适应症，获│
│ │益风险比较低。 │
│ │莪术油注射液及莪术油葡萄糖注射液均为地标升国标品种，│
│ │未进行规范的临床试验，安全有效性均存在隐患。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│利福霉素钠注射液，利福霉素│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│钠氯化钠注射液 │利福霉素钠注射剂型国外有上市，但是否为水针剂尚不能确│
│ │定。利福霉素钠不稳定，易氧化，注射液处方中加入抗氧剂│
│ │，本身就可能引发安全性问题；且灭菌加热过程中更易分解│
│ │。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│利福平注射液 │临床适应症用药人群较为广泛。 │
│ │利福平水溶性不好，制剂过程中加入氢氧化钠成盐，加入抗│
│ │氧剂、稳定剂和助溶剂，本身就可能引发安全性问题，且本│
│ │身不稳定易降解；且灭菌加热过程中更易分解。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│细辛脑注射液，注射用细辛脑│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│ │细辛脑难溶于水，在处方中需要加入大量的助溶剂，如吐温│
│ │－80、丙二醇等。 │
│ │细辛脑的主要降解产物为β－细辛脑，该降解产物在注射液 │
│ │的配制、灭菌以及放置过程中可能含量有所增加，对此杂质│
│ │的安全性研究目前尚不清楚；由于主药的稳定性，灭菌温度│
│ │可能难以达到要求。 │
│ │本品种为地标升国标品种，未进行规范的临床试验，安全有│
│ │效性均存在隐患。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│复方甘草酸单铵S葡萄糖注射 │临床适应症用药人群较为广泛。 │
│液 │本品中的甘草酸单铵成分复杂，杂质含量较高，对主要杂质│
│ │缺乏安全性方面的研究； │
│ │本品中的主要成分之一盐酸半胱氨酸对热不稳定，且分子结│
│ │构中含有伯胺基，可与葡萄糖的降解产物5－羟甲基糠醛发 │
│ │生Mailard反应，Mailard反应所得产物可能会引起安全性问│
│ │题。 │
│ │本品为地标升国标品种的改剂型产品，原剂型及本剂型均未│
│ │进行过规范的临床试验。 │
├─────────────┼──────────────────────────┤
│亮菌甲素氯化钠注射液，亮菌│临床适应症用药人群较为广泛。 │
│甲素葡萄糖注射液 │亮菌甲素在水中难溶，制剂中需要加入一定量的有机溶剂助│
│ │溶，有机溶剂的质量可能影响本品的安全性。 │
│ │亮菌甲素属内酯类化合物，有文献显示，其在溶液状态下易│
│ │发生开环水解，水解速率和溶液pH值、温度有关。 │
│ │原剂型地标产品和本品均未进行过规范的临床研究。 │
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│较高风险品种 │
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│氨基糖苷类抗生素氯化钠注射│本品应用人群较广。该类化合物的稳定性存在差异，无菌保│
│液 │证水平低。 │
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│法莫替丁葡萄糖注射液，盐酸│主药和葡萄糖配伍不稳定，发生Mailard反应；大输液的高 │
│多巴胺葡萄糖注射液，环磷腺│温灭菌可加速缩合反应，生产过程中为降低有关物质的含量│
│苷葡萄糖注射液，环磷腺苷葡│，降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。 │
│胺葡萄糖注射液，氨甲苯酸葡│ │
│萄糖注射液，盐酸精氨酸葡萄│ │
│糖注射液盐酸赖氨酸葡萄糖注│ │
│射液 │ │
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│三磷酸胞苷二钠氯化钠注射液│主药容易降解，对热不稳定，灭菌温度不能达到一般输液剂│
│，三磷酸腺苷二钠氯化钠注射│的要求115℃30分钟，无菌保证值低。 │
│液 │ │
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│乌司他丁注射液 │主药对热不稳定，其注射液生产时采用无菌过滤罐装的生产│
│ │工艺，未采用终端灭菌工艺。主药系以人尿为原材料制备，│
│ │原材料来源难以控制，存在病毒污染的可能性。 │
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│一般风险品种 │
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│维生素C葡萄糖注射液，维生 │主药热不稳定，生产过程中为达到产品的质量要求，其灭菌│
│素C氯化钠注射液 │温度无法达到灭菌要求。应用人群较广泛 │
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│氨基糖苷类抗生素小水针 │应用较广，该类化合物的稳定性存在差异，无菌保证水平低│
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│注射用呋布西林钠 │质量标准制定很早，质量要求较低，杂质含量很高。 │
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│硫酸特布他林注射剂 │早期批准的批准未进行杂质控制。 │
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│乌司他丁粉针 │主药系以人尿为原材料制备，原材料来源难以控制，存在病│
│ │毒污染的可能性。 │
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