登革热(dengue fever)是登革热病毒引起、伊蚊传播的一种急性传染病。临床特征为起病急骤,高热,全身肌肉、骨髓及关节痛,极度疲乏,部分患可有皮疹、出血倾向和淋巴结肿大。
研制登革热疫苗的工作于20世纪70年代开始,但是进展相当缓慢。部分原因在于--与黄热病不同--登革热并不是由于单一病毒致病,而有四种“血清型”截然不同的病毒,每一种都有传染性并能致病。感染发生在人体免疫系统消灭了一种病毒并且获得免疫力之后,另外一种血清型病毒引起的继发性感染被认为是产生出血性登革热的最大危险因素。
尽管存在这些障碍,登革热疫苗已经处于临床应用的边缘。两种疫苗分别由泰国曼谷的Mahidol大学和美国马里兰州Silver Spring的Walter Reed陆军研究院研制。它们是根据减毒活登革热病毒制成的。通过一代又一代的细胞培养,科学家从中挑选出了全部4种血清型。其他疫苗也在研制中。
1. 登革热疫苗的需要. 登革热是人类病毒疾病中最普遍的媒介传染疾病到目前为止没有有效的疫苗可用.由于抗体依赖型疾病的增加与登革热病毒二次感染有关,所以急需一种有效的疫苗来保护所有四种DENV血清型.许多公司都非常急切得向市场投放一种有效的疫苗,通过下面不同的方式:嵌合疫苗和重组技术等.我们通过ELISPOT筛选来评估食蟹猴临床前研究中登革热特异性T细胞的频率和细胞因子特征,从而检测出一种四价嵌合登革热疫苗的免疫缺陷.
2. DENVax的免疫缺陷和功效. 首先,我们发现在登革热野生型感染动物抗原特异型T细胞调节免疫来生存的登革热病毒在经过两轮的感染后还可以被持续的检测出来.接下来,我们从包括1-4血清型的衰减DENV-2 PDK-53基因组的预膜和包膜基因的三种嵌合登革热病毒(DENVax)四联剂型中检测出了免疫缺陷.通过刺激动物中的DENV-2, PBMC对三种DENVax剂型中任何一种的免疫可导致IL-2的水平相对参照组的显著升高.T细胞调节的IFN-gamma反应在DENVax免疫的猕猴中相对参照组也有显著升高.IFN-gamma反应在接受DENVax2剂型或3剂型的猕猴中在经过二次免疫后也有显著升高,而1剂型的动物免疫在经过二次免疫后则没有任何增加.同时对照组动物在接受野生型病毒感染前始终都不能导致IL-2或IFN-gamma反应.这一研究阐明了四联嵌合DENVax剂型的免疫缺陷和功效.此疫苗现正在人类临床1期实验阶段.
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